Domenichino s-a nascut in Bologna, fiul unui cizmar si a studiat initial cu Denis Calvaert. Dupa ce s-a despartit de Calvaert a mers sa lucreze la Accademia degli Incamminati a lui Carracci unde, din cauza staturii sale scunde a fost poreclit Domenichino, care inseamna "micul Domenico" in limba italiana. A plecat din Bologna la Roma in 1602 si a devenit unul dintre cei mai talentati ucenici pregatiti de
Annibale Carracci. Ca tanar artist in Roma a trait alaturi de colegii lui putin mai mari,
Albani si
Guido Reni si a lucrat alaturi de Lanfranco, care mai tarziu i-a fost rivalul principal.
In afara de colaborarea cu Annibale prin completarea frescelor sale din Galeria Farnese, incluzand "
A Virgin with a Unicorn" (c. 1604-5), el a pictat trei fresce in Loggia del Giardino din Palatul Farnese c. 1603-04. Cu sprijinul Monsignor-ului Giovanni Battista Agucchi, majordomului Cardinalului Aldobrandini si mai tarziu a lui Gregory XV, Domenichino a obtinut in continuare comenzi in Roma. Cel mai important proiect al sau din prima perioada a fost decorarea Capelei dei Santissimi Fondatori din basilica medievala Abbey din Grottaferrata (1608–10), la 20 kilometri in afara Romei, unde Odoardo Farnese era staretul titular. Intre timp a completat frescele din biserica Sant'Onofrio, a decorat cu stucatura Palatul Mattei...
Dupa moartea lui Annibale Carracci in 1609, elevii sai bolognezi, Domenichino, Albani, Reni si
Lanfranco au devenit pictorii principali din Roma.Una dintre capodoperele lui Domenichino, frescele cu scene de viata ale Sfintei Cecilia de la capela Polet din San Luigi dei Francesi a fost comandata in 1612 si completata in 1615. Totodata a pictat prima, cea mai celebra pictura din altar, "The Last Communion of St. Jerome" pentru biserica San Girolamo della Carità care se poate compara cu capodopera lui
Rafael, "
Transfiguration" si chiar poate fi considerata "cea mai buna pictura din lume."
A murit, probabil otravit de invidiosii pictori napolitani inainte de a termina lucrarea la cel de-al patrulea altar si dom.
